近日,中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院孔祥謙研究員與山東大學(xué)藥學(xué)院侯旭奔副教授團(tuán)隊(duì)合作,以“Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity”為題在美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表論文,報(bào)道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC雙效抑制劑。
表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。其中,啟動(dòng)子區(qū)DNA過度甲基化和組蛋白乙酰化缺失在癌癥中廣泛存在,是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)錄失調(diào)和異常譜系分化的重要因素。目前,已有多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制劑獲批用于血液系統(tǒng)腫瘤治療。然而,這些藥物的代謝穩(wěn)定性差,治療窗口窄,實(shí)體瘤治療效果不足,臨床治療亟需發(fā)現(xiàn)新型表觀遺傳藥物或探索聯(lián)用方案。
在該研究中,團(tuán)隊(duì)通過融合DNMT1和HDAC抑制劑的關(guān)鍵藥效基團(tuán),獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中,化合物(R)-23a在體外和細(xì)胞中對(duì)DNMT1和Class-I HDAC表現(xiàn)出有效的“在靶”抑制活性,從而逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙酰化。與DNMT1或HDAC單靶點(diǎn)抑制劑相比,化合物(R)-23a引起更為顯著的轉(zhuǎn)錄組變化,包括激活多個(gè)表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調(diào)關(guān)鍵致癌基因。在抗腫瘤活性和安全性方面,DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞,或重編程腫瘤免疫微環(huán)境,進(jìn)而誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤的消退,其抗腫瘤活性和安全性優(yōu)于單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)用。
該研究提供一種新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑,能夠有效逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾異常,進(jìn)而發(fā)揮抗實(shí)體瘤活性,為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導(dǎo)化合物。
廣州健康院博士生郭鏵慧,山東大學(xué)博士生常英杰、李雪為本文共同第一作者。侯旭奔副教授和孔祥謙研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到山東大學(xué)方浩教授、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所羅成研究員、國(guó)科大杭州高等研究院李智海副研究員的大力幫助,還得到國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院和珠江人才計(jì)劃等項(xiàng)目支持。
DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a設(shè)計(jì)策略及活性數(shù)據(jù)
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